Anemia falciforme in sintesi
La anemia falciforme (SCD) è una malattia genetica causata da una mutazione in entrambe le copie del gene HBB di una persona. Questo gene codifica un componente dell’emoglobina, la proteina che trasporta ossigeno nei globuli rossi. La mutazione fa sì che le molecole di emoglobina si attacchino, creando globuli rossi a forma di falce. Ciò può portare a rotture delle cellule del sangue, anemia, dolore ricorrente, immunodeficienza, danni agli organi e morte precoce. I trapianti di midollo osseo possono curare la SCD, ma i donatori appropriati sono difficili da trovare. La procedura comporta anche rischi di effetti collaterali pericolosi.
I nuovi trattamenti
Diversi nuovi trattamenti SCD sono attualmente in fase di sviluppo. Questi comportano l’editing genico delle cellule del midollo osseo del paziente per produrre emoglobina funzionante normale. Questi trattamenti evitano i rischi associati ai trapianti di midollo osseo. Ma comportano anche rischi propri perché comportano l’introduzione di nuovo DNA e la scissione dei filamenti di DNA esistenti.
Base Editing: la nuova strategia
Un team di ricercatori, guidato dal Dr. David Liu del Broad Institute e dai Dr. Mitchell Weiss e Jonathan Yen del St. Jude Children’s Hospital, ha sviluppato un metodo che evita alcuni dei rischi di altri approcci di editing genico. Usa una tecnica molecolare chiamata base editing, che cambia una singola lettera del genoma senza tagliare alcun DNA. Diversi istituti NIH hanno supportato la ricerca, apparsa su Nature il 2 giugno 2021.
In SCD, una T sostituisce una A in una posizione chiave nel gene HBB. Anche se la modifica di base non può invertire questa modifica, può invece convertire la T in una C. Questo produce una variante naturale, non patogena, dell’emoglobina chiamata Hb-Makassar. I ricercatori hanno progettato uno strumento molecolare chiamato editor di base di adenina che riconosce la parte mutata del gene e converte la T in una C.
Svolgimento degli esperimenti
I ricercatori hanno utilizzato l’editor di base di adenina su cellule staminali che formano il sangue da pazienti affetti da SCD umani. Fino all’80% delle cellule il gene dell’emoglobina a falce era convertito nella variante di Makassar. Per i test, il team ha trapiantato le cellule umane modificate in un modello di topo di SCD. A 16 settimane dal trapianto, il 68% delle cellule staminali derivate dal donatore aveva geni HBB modificati da Hb-Makassar. I globuli rossi derivati da queste cellule staminali avevano significativamente ridotto il malato.
Poiché i globuli rossi umani non possono sopravvivere nei topi abbastanza a lungo per lunghi test, il team ha successivamente preso le cellule staminali da un modello SCD del topo, le ha modificate e ha trapiantato le cellule modificate in un altro set di topi. Dopo 16 settimane, la variante Makassar ha costituito quasi l’80% dell’emoglobina nei topi ricevente.
Conclusioni
I ricercatori hanno preso il midollo osseo dai topi che avevano ricevuto le cellule staminali modificate e lo hanno trapiantato in un nuovo set di topi. I nuovi destinatari avevano un sano numero di globuli sanguigni, confermando la durata dell’editing genico. I ricercatori hanno inoltre determinato che modificare almeno il 20% delle copie geniche SCD è stato sufficiente a mantenere misure del sangue sane. Non hanno rilevato alcun effetto collaterale nei topi dal processo di editing genico.
Agostino Fernicola
