Degenerazione retinica ad insorgenza tardiva (L-ORD), una rara malattia oculare accecante
Gli scienziati hanno scoperto che la terapia genica e il farmaco per il diabete metformina possono essere potenziali trattamenti per la degenerazione retinica ad insorgenza tardiva (L-ORD), una rara malattia oculare accecante. I ricercatori del National Eye Institute (NEI), parte del National Institutes of Health, hanno generato un modello “disease-in-a-dish” per studiare la malattia. I risultati sono pubblicati su Communications Biology.
Questo nuovo modello di una malattia rara dell’occhio è un formidabile esempio di ricerca traslazionale, in cui la collaborazione tra ricercatori clinici e di laboratorio fa progredire la conoscenza non a piccoli passi, ma a passi da gigante.
L-ORD è una malattia rara, ereditaria dominante, il che significa che può verificarsi quando c’è un gene anormale da un genitore. L-ORD è causata da una mutazione nel gene che codifica per la proteina CTRP5. Le persone con il disturbo sviluppano una crescita anormale dei vasi sanguigni e depositi di apolipoproteina E, che è coinvolta nel metabolismo dei grassi all’interno della retina. I sintomi, tra cui difficoltà a vedere al buio e perdita della visione centrale, di solito compaiono intorno ai 50-60 anni. Man mano che L-ORD progredisce, le cellule dell’epitelio pigmentato retinico (RPE), uno strato di tessuto che nutre i fotorecettori sensibili alla luce della retina, si restringono e muoiono. La perdita di RPE porta alla perdita di fotorecettori e, a sua volta, alla perdita della vista.
Il gruppo di ricerca
I ricercatori sono stati guidati da Kapil Bharti, che dirige la Ocular and Stem Cell Translational Research Section, e Kiyoharu Miyagishima e Ruchi Sharma. Hanno sviluppato un modello di laboratorio che utilizza cellule staminali pluripotenti indotte sviluppate dalla pelle (fibroblasti) per produrre RPE. Hanno generato RPE da due fratelli con L-ORD. E per confronto, RPE da due dei fratelli non affetti dei pazienti che mancavano della mutazione che causa la malattia.
L’RPE derivato dal paziente condivideva le caratteristiche chiave del disturbo negli esseri umani, compresi i depositi di apolipoproteina E vicino al tessuto e le secrezioni anormali del fattore di crescita endoteliale vascolare, una proteina che stimola la crescita dei vasi sanguigni. Anche le cellule RPE erano dismorfiche o deformate. Al contrario, l’RPE dei fratelli non interessati sembrava normale. I ricercatori hanno anche scoperto che l’RPE derivato dal paziente secerneva molto meno della proteina CTRP5 mutante e non mutante rispetto ai modelli realizzati dai fratelli non affetti.
Risultati della ricerca sulla degenerazione retinica
Utilizzando una tecnica di modellazione al computer, hanno dimostrato che il CTRP5 mutante aveva meno probabilità di legarsi con i recettori cellulari che aiutano a mettere a punto la regolazione metabolica dei grassi. Un minore legame con i recettori a sua volta porta all’attivazione cronica della proteina chinasi attivata da AMP (AMPK), un regolatore chiave dell’omeostasi energetica.
Hanno teorizzato che quando l’AMPK viene attivato cronicamente, diventa meno sensibile agli squilibri nella domanda di energia e nell’offerta di nutrienti. Quando gli squilibri metabolici corrono incontrollati, alterano il metabolismo lipidico, il che spiega come l’apolipoproteina E si accumula come depositi vicino allo strato RPE.
Testando questa teoria, i ricercatori hanno inibito chimicamente l’AMPK cronicamente attivato nel modello RPE derivato dal paziente e hanno trovato meno depositi di apolipoproteina E e meno secrezione anormale del fattore di crescita endoteliale vascolare.
Successivamente, utilizzando il modello RPE derivato dal paziente, hanno testato due potenziali strategie di trattamento. Un approccio di terapia genica per incoraggiare l’espressione del normale CTRP5 nel modello RPE e l’uso del farmaco per il diabete metformina. Questi sembra modulare l’attività dell’AMPK, ri-sensibilizzandolo ai cambiamenti nello stato energetico cellulare. Entrambe le strategie hanno impedito segni di L-ORD nei modelli RPE.
Conclusioni
Sebbene la malattia L-ORD sia rara, condivide somiglianze con altre degenerazioni retiniche. Ad esempio con la degenerazione maculare legata all’età, una delle principali cause di perdita della vista. Il modello sviluppato per questo studio può rivelarsi utile per comprendere tali cambiamenti di malattia legati all’età nell’RPE.
Agostino Fernicola
