La dipendenza da cocaina si potrà combattere coi farmaci anti-diabete

La scoperta di un team della Pennsylvania

Una ricerca americana ha svelato che i farmaci normalmente utilizzati per combattere diabete ed obesità hanno anche l’effetto di ridurre la dipendenza alla cocaina.

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Heath Schmidt, farmacologo comportamentista e neuroscienziato della University of Pennsylvania, studia come l’esposizione a lungo termine a farmaci come la cocaina, la nicotina e gli oppioidi da prescrizione colpisca il cervello e come questi cambiamenti favoriscano la ricaduta in chi ne soffre di dipendenza. Una recente ricerca, pubblicata sulla rivista Nature Neuropsychopharmacology, ha studiato un nuovo trattamento per la dipendenza da cocaina, una piaga che tocca annualmente 900.000 persone negli Stati Uniti.

Spiega Schmidt:

“Come scienziato di base sono interessato a come funziona il cervello durante i periodi di astinenza da cocaina e altri farmaci. Inoltre, di come i neuro-adattamenti nel cervello favoriscano la ricaduta nell’assunzione cronica di tali prodotti. Dal punto di vista medico, stiamo cercando nuovi farmaci per cercare di prevenire le ricadute: il nostro obiettivo come scienziati di base è di usare modelli animali di recidiva per identificare nuovi farmaci per il trattamento della dipendenza da cocaina.”

La fame del cocainomane

Schmidt e colleghi di Penn Nursing e Penn Medicine avevano ipotizzato che i meccanismi e i circuiti neurali nel cervello che svolgono un ruolo nella ricerca di cibo potrebbero sovrapporsi a quelli chiave per l’assunzione di droga. Attraverso diversi esperimenti, hanno scoperto che i farmaci che attivano i recettori per il peptide 1 glucagone-simile (GLP-1), un ormone che riduce l’assunzione di cibo e i livelli di glucosio nel sangue, potrebbero effettivamente diminuire il desiderio di cercare la cocaina. Inoltre, esistono diversi farmaci approvati dalla FDA per il trattamento del diabete e dell’obesità che hanno già come target i recettori GLP-1.

Continua Schmidt:

“Una delle nostre prime domande è stata: la cocaina influisce sui livelli circolanti di fattori metabolici come la leptina, l’insulina e il GLP-1, che sono regolatori per l’assunzione di cibo?”

Il team di ricerca ha ottenuto la sua risposta da un semplice esperimento col modello animale di ratto: il prelievo di sangue dopo 21 giorni di assunzione di cocaina ha rivelato una diminuzione dei livelli dell’ormone GLP-1. Sebbene le cellule primarie che sintetizzano e rilasciano questo ormone si trovano nell’intestino tenue, ne esiste anche una fonte nel cervello chiamata nucleo del tratto solitario.



Ratti…tossici!

Afferma Schmidt:

“Dopo questa scoperta ci siamo focalizzati su GLP-1. Ha davvero un ruolo chiave nel modulare i comportamenti mediati dalla cocaina?”

Da lì, il team di ricerca si è occupato dei recettori GLP-1 e dei farmaci che li attivano, noti come agonisti dei recettori. Per testare l’efficacia dei farmaci in questione, Schmidt e colleghi hanno utilizzato un modello animale di recidiva con i ratti. Per un periodo di tre settimane, i ratti potevano premere una leva per infusioni endovenose di cocaina con la frequenza desiderata. In media, gli animali si auto-somministrano 28 infusi di cocaina ogni giorno.

Gli scienziati hanno quindi sostituito la cocaina con la soluzione fisiologica, portando i ratti ad un periodo di sospensione. I tassi di pressione della leva sono diminuiti significativamente.

Continua Schmidt:

“Abbiamo quindi ripristinato la ricerca della droga, mostrandola direttamente ai ratti o mostrando i segnali associati al farmaco durante la fase di auto-somministrazione, come una luce che si accende quando la leva viene premuta.”

Ancora una volta i topi premevano la leva a ritmi elevati, un’indicazione che stavano cercando la droga. Processo simile alla ricaduta in un essere umano tossicodipendente.



Attenti al dosaggio!

I ricercatori hanno poi pretrattato gli animali con uno dei farmaci approvati dalla FDA destinati al trattamento del diabete e dell’obesità, Exendin-4, per determinare se potesse ridurre o addirittura bloccare la ricerca di cocaina. I risultati hanno mostrato una significativa diminuzione del desiderio di droga, sia dopo un’iniezione acuta di cocaina e sia dopo la sua esposizione visiva ai ratti.

Osserva Schmidt:

“Questo ci dice che Exendin-4 può bloccare gli effetti della cocaina stessa; ma anche gli stimoli condizionali precedentemente associati ad essa. Questo è stato davvero eccitante! Perché è la dimostrazione che il sistema GLP-1 e i farmaci che hanno come bersaglio questo sistema potrebbero potenzialmente svolgere un ruolo importante nella ricerca e nella ricaduta della cocaina. L’altro aspetto davvero interessante di questi studi sono le dosi.”

Gli agonisti del recettore del GLP-1 sono noti per causare nausea e vomito a tassi elevati nei pazienti diabetici e obesi che li usano. Quindi Schmidt e colleghi volevano assicurarsi che il motivo della diminuzione della ricerca di cocaina non venisse da animali malati. Hanno dunque preparato dosi che hanno simultaneamente ridotto la ricerca di cocaina e non hanno prodotto effetti collaterali. Un esperimento alternativo nel quale si è infuso l’agonista GLP-1 direttamente nel cervello ha replicato i risultati. Presi insieme, questi risultati indicano che basse dosi di un agonista del recettore GLP-1 possono ridurre selettivamente la ricerca di cocaina senza causare nausea.



Una speranza per chi ha sbagliato

Come fase finale, i ricercatori hanno isolato la via del cervello in grado di amplificare la segnalazione GLP-1. Hanno quindi utilizzato un colorante fluorescente per tracciare dove i farmaci sono effettivamente andati nel corpo dopo la somministrazione.

Spiega Schmidt:

“Abbiamo dimostrato per la prima volta che GLP-1 svolge un ruolo importante nella ricerca della cocaina. Abbiamo identificato dosi sistematiche e intra-craniche di agonisti del recettore GLP-1 che riducono la ricerca di cocaina e non producono effetti collaterali. Pensiamo inoltre che aumentando GLP-1 nel cervello in generale, si può ridurre la ricerca di cocaina nei ratti e, potenzialmente, la ricaduta negli esseri umani. C’è però ancora molto che non sappiamo sul sistema GLP-1 nel cervello. Qual è il suo circuito esatto? Questo segnale è lo stesso di quello che media l’assunzione di cibo o è leggermente diverso? La cocaina lo cambia in qualche modo? Ci stiamo lavorando.”

Roberto Bovolenta

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