Microbioma umano e farmaci: il caso levodopa

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L’interazione tra microbioma umano e farmaci non è una cosa che si scopre ora, c’erano numerosi indizi la variabilità di efficacia da individuo ad individuo, così come quella degli effetti collaterali ha portato a sospettare che avvenissero delle reazioni chimiche con i componenti del farmaco prima che giungesse alla destinazione desiderata, dunque l’attenzione si è puntata sulla nutritissima popolazione di batteri che dimorano nel nostro intestino. Inoltre si è notato che alcuni pazienti rispondevano meglio a certi medicinali se stavano assumendo antibiotici (gli antibiotici decimano la flora intestinale).
Ora arriva notizia da Harvard di una ricerca che si è svolta proprio come un’investigazione poliziesca in cui i ricercatori guidati dal primo autore lo studente laureato Vayu Maini Rekdal e la direttrice del laboratorio in cui lavora la professoressa Emily Balskus hanno appuntato la loro attenzione sulla levodopa (L-DOPA) il farmaco principale per il trattamento del morbo di Parkinson. La ricerca è stata pubblicata su Science.  



Nel Parkinson  a morire sono le cellule del sistema nervoso che producono dopamina, la mancanza di dopamina produce i ben noti visibili sintomi a cominciare da tremore incontrollato, quindi viene fornita levodopa che è molto simile e si trasforma in dopamina nel cervello, ma solo una piccola percentuale (dall’1 al 5%)  raggiunge il cervello, i ricercatori sapevano fin dagli anni 60 che il motivo è che qualche microbo nell’intestino processa lui la levodopa, la risposta fu introdurre un altro farmaco chiamato carbidopa per impedire questa reazione metabolica indesiderata.
In una certa misura l’espediente ha funzionato ma rimanevamo all’oscuro di molti processi metabolici e i risultati continuano ad essere molto variabili da individuo ad individuo, con una serie di conseguenze: quando la L-DOPA viene metabolizzata fuori dal cervello è fonte di effetti collaterali a livello di intestino e può provocare aritmie cardiache.
Proprio nei pazienti meno rispondenti al farmaco, perché meno raggiunge il cervello, vengono aumentate le dosi e gli effetti collaterali peggiorano.



Questa la premessa, avrete capito che la famosa investigazione di cui parlavo era individuare quale fosse il batterio responsabile del metabolismo della levodopa a livello intestinale, davvero come cercare un ago in un pagliaio, ma ci sono riusciti. La reazione chimica è complessissima e la trovate nell’articolo originale in inglese, il punto è che i ricercatori proprio come dei novelli Sherlock Holmes sono partiti da indizi (un enzima coinvolto nella reazione e dunque hanno cercato tra i batteri che hanno i geni che codificano quell’enzima) che li hanno portati ad altri indizi e ad ogni passaggio a circoscrivere il cerchio dei sospetti fino ad individuarne alcuni che rispettavano i criteri ma uno solo di essi si è mangiato tutta la levodopa ad ogni prova effettuata, il colpevole si chiama enterococcus faecalis. Individuato il colpevole l’indagine era solo iniziata, prima domanda che sorge spontanea è perché la carbidopa non riesce a prevenire la reazione indesiderata se è stata progettata per quello? Possibile risposta: perché l’enzima del batterio che processa la L-DOPA è leggermente diverso da quello umano che svolge il compito, comunque avendo i ricercatori trovato un modo per disattivare l’enzima senza danneggiare il batterio sono passati oltre. Quando la levodopa viene trasformata in dopamina nell’intestino avviene un’altra reazione che trasforma la dopamina in un altro composto chiamato meta-tiramina che probabilmente è responsabile di alcuni degli effetti collaterali, dunque i ricercatori si sono dedicati a trovare il batterio colpevole di quest’altra reazione e l’hanno individuato in eggerthella lenta. Manco a dirlo i risultati sollevano altri interrogativi: perché diavolo un batterio che vive nell’intestino si dovrebbe adattare a metabolizzare la dopamina che normalmente dovrebbe stare solo nel cervello? E se i microbi nel nostro intestino sono in grado di fare questo che altro possono fare? Ovviamente questa ricerca apre tutto un campo sull’interazione tra microbioma umano e farmaci che va ben oltre la dopamina e il Parkinson.

Roberto Todini

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